Was weiß man über STXBP1?

1.809 Basen für ein funktionierendes Gehirn: Wie gut kennt man STXBP1?
Das STXBP1-Gen steht für das Syntaxin-bindende Protein 1 und befindet sich auf dem langen Arm des Chromosoms 9 an der Position 9q34.11.

Es liefert die genetische Anleitung für die Bildung des Proteins Munc18-1, welches für die Entwicklung und Funktion des Gehirns unerlässlich ist. Das Protein steuert die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen, indem es die Freisetzung chemischer Botenstoffe an den Synapsen reguliert. Es unterstützt den Transport von Vesikeln, die mit der Zellmembran verschmelzen, um Neurotransmitter freizusetzen.

Pathogene Mutationen in diesem Gen führen zu einem Zustand, der als Haploinsuffizienz bezeichnet wird und darauf hinweist, dass die Neuronen nicht genügend Protein produzieren. Dies führt zur neurologischen Entwicklungsstörung STXBP1-RD. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Genotyp (bzw. der genauen Mutation) und dem Phänotyp zu geben*.

Hinsichtlich der Isoformen gibt es zwei primäre mRNA-Transkriptvarianten, aus denen zwei Proteinvarianten unterschiedlicher Größe entstehen.
Isoform A, bekannt als NM_003165, ist das größere Protein mit 603 Aminosäuren und 20 Exonen. Es entsteht aus einem mRNA-Transkript, bei dem das Stoppcodon** im Exon 19 des Gens liegt und der Exon 20 nicht für Protein kodiert. Ihre reine kodierende Sequenz in der cDNA umfasst genau 1.809 Basen*** (Nukleotiden).
(Grafik Exon Nuckleotid Tabelle: siehe Buch "STXBP1 – Enzephalopathie" – Seite 159)

Isoform B, bekannt als NM-001032221, ist ein kleineres Protein mit 594 Aminosäuren und 19 Exonen, das aus einem mRNA-Transkript entsteht, bei dem Exon 19 fehlt und das Stoppcodon im Exon 20 liegt. Diese kürzere Variante besitzt eine reine Codierung von 1.782 Basen in der cDNA (Nukleotiden).
Beide Isoformen sind in den ersten 575 Aminosäuren identisch und weichen erst ab Position 576 voneinander ab.
Um eine Mutation exakt zu benennen, nutzen Labore in genetischen Berichten standardisierte Bezugssysteme, sogenannte Transkripte. Liegt eine Mutation beispielsweise an Position 1800 der cDNA, existiert diese Position physisch nur in Isoform a.

Strukturell weist das Protein eine bogen- oder hufeisenförmige Tertiärstruktur auf und ist in drei Hauptdomänen unterteilt, wobei Domäne 3 in zwei Unterdomänen gegliedert ist. Folgende strukturelle Aufteilung bezieht sich auf die primäre Isoform A.
Domäne 1 bildet als linker Flügel die ersten 134 Aminosäuren und eine Seite des zentralen Bogens.
Domäne 2 bildet als Basis und Oberseite eine Schleife aus den Aminosäureresten 135 bis 245 sowie 480 bis 603 und stützt den oberen Teil der Struktur.
Domäne 3 als rechter Flügel ist zwischen die Segmente von Domäne 2 eingefügt und umfasst die Reste 246 bis 479. Sie unterteilt sich in Domäne 3a (246 bis 359) als flexible Gelenkschleife zur Ausrichtung von Fusionsproteinen und Domäne 3b (360 bis 479) als Alpha-Helix-Cluster für regulatorische Proteine.


(Credit: STXBP1 Foundation)

Die Existenz verschiedener Domänen ist notwendig, da die Domänen für die korrekte dreidimensionale Form des Proteins wichtig sind. Es ist diese dreidimensionale Form, die es dem Protein ermöglicht, ordnungsgemäß zu funktionieren. Pathogene Mutationen können in allen Domänen auftreten.

*Das Phänotyp-Genotyp-Rätsel:
Wie im Text erwähnt, korreliert der Genotyp nicht mit dem Phänotyp. Zwei Menschen können exakt dieselbe Mutation an derselben Base (z. B. Position 1660) haben. Der eine leidet vielleicht unter schweren, therapieresistenten epileptischen Anfällen, während der andere "nur" eine milde Entwicklungsverzögerung ohne Epilepsie zeigt. Warum das so ist (ob genetische Modifikatoren oder Umweltfaktoren eine Rolle spielen), versteht die Wissenschaft bis heute nicht vollständig.

**Ein Stoppcodon ist ein spezielles Basentriplett in der genetischen Information (mRNA), das der Zelle das Ende der Proteinsynthese anzeigt.
*** Basen (Nukleotide) sind die Buchstaben des genettischen Bauplans, wobei 3 Basen in Folge immer für ein Aminosäure kodieren. Teilt man die Gesamtzahl der Basen durch 3, erhält man die Anzahl der Aminosäuren:
Bei Isoform a ergeben 1.809 Basen genau 603 Aminosäuren
Bei Isoform b entsprechen 1.782 Basen genau 594 Aminosäuren.
Nukleotide beschreiben somit die Position in der Gensequenz, während Aminosäuren die Bausteine im fertigen Protein sind.