Sammlung der behandelten Fragen und Tipps aus der Whatsapp Gruppe

Es ist völlig normal, dass nach einer Diagnose viele Fragen offenbleiben, da jeder erst einmal die Nachricht verarbeiten muss. In den Köfen schwirren meistens unendlich viele Gedanken herum und es braucht Zeit, um alle Informationen zu sortieren.
Auf dieser Webseite werden alle wichtigen Fragen, Antworten und Tipps übersichtlich gesammelt. Das hat den großen Vorteil, dass auch Eltern außerhalb der WhatsApp-Gruppe jederzeit Zugriff auf diese Hilfen haben.

Was bedeuten Drug Repurposing, Off-Label und On-label?

Drug Repurposing und Off-Label-Use unterscheiden sich klar in Ziel, Prozess und rechtlicher Einordnung vom geregelten On-Label-Use.
Beim On-Label-Use wird ein Arzneimittel exakt so angewendet, wie es von den Behörden für die jeweilige Indikation, Dosis und Zielgruppe genehmigt wurde. Alle Details zu Dosis, Anwendungsart und Krankheitsbild sind in der offiziellen Fachinformation festgelegt. Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität sind für diesen Zweck durch klinische Studien bewiesen und die Kostenübernahme durch die Kassen ist in der Regel gesichert.

Drug Repurposing ist ein wissenschaftlicher Prozess mit dem Ziel, einen bereits bekannten Wirkstoff für ein neues Krankheitsbild offiziell neu zuzulassen. Ein bereits zugelassenes Medikament wird dabei systematisch für eine neue Indikation geprüft und weiterentwickelt. Dieser wissenschaftliche Prozess bewertet Nutzen und Sicherheit in neuen klinischen Studien und prüft die Kosteneffizienz. Am Ende führt er idealerweise zu einer behördlich anerkannten Erweiterung der Zulassung.
Beispiele hierfür sind die Erforschung bekannter Substanzen für bislang ungeprüfte Krankheiten oder Patientengruppen. Dies wird oft durch zufällig beobachtete Wirkungen oder statistische sowie computergestützte Ansätze unterstützt. Im Verlauf des Repurposing-Prozesses wird die neue Indikation formal geprüft, Studien werden geplant und gegebenenfalls wird eine neue Zulassung beantragt.

Der Off-Label-Use ist dagegen der Einsatz eines Medikaments außerhalb der offiziellen Zulassung. Ein Off-Label-Use findet statt, wenn ein Arzt ein fertiges Medikament außerhalb der genehmigten Vorgaben zu Dosis, Patientengruppe oder Indikation einsetzt.
Der Wirkstoff liegt zwar in einer zugelassenen Form vor, wird jedoch zur Behandlung eines anderen Krankheitsbildes verwendet. Dies geschieht oft pragmatisch im klinischen Alltag, wenn es für Patienten keine anderen medizinischen Alternativen gibt. Das Risiko besteht dabei vor allem in der unklaren Haftung bei Nebenwirkungen, der fehlenden systematischen Überprüfung für diesen speziellen Zweck und der oft ungewissen Kostenübernahme durch die Krankenkassen.

Was ist Fast Track bzw. Orphan Status in der Forschung?

Fast Track und Orphan Status sind zwei wichtige Sonderprogramme von Gesundheitsbehörden wie der US-amerikanischen FDA oder der europäischen EMA, um die Entwicklung dringend benötigter Medikamente anzutreiben.
Die Fast-Track-Zulassung der FDA beschleunigt die Entwicklung von Medikamenten für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankungen, für die es noch keine ausreichenden Therapien gibt. Durch diese Auszeichnung wird ein bisher ungedeckter medizinischer Bedarf gezielt adressiert. Ein Arzneimittel, das die Fast-Track-Zulassung erhält, kann für häufigere Treffen und Kommunikationen mit der FDA sowie für eine fortlaufende Prüfung des Antrags auf Marktzulassung in Frage kommen. Durch diese Auszeichnung arbeiten die Forscher und die Zulassungsbehörden viel enger zusammen.
Die Behörde prüft die eingereichten Studiendaten nicht erst ganz am Schluss, sondern liest und bewertet die Ergebnisse fortlaufend, sobald ein neuer Abschnitt der Forschung abgeschlossen ist. Wenn alle Kriterien erfüllt sind, qualifiziert sich das Arzneimittel zusätzlich für eine vorrangige Prüfung, wodurch das fertige Medikament im Erfolgsfall erheblich schneller auf den Markt und direkt zu den Patienten gelangt.

Der Orphan-Status hingegen ist ein strategisches Schutzprogramm für Medikamente, die gegen seltene Krankheiten eingesetzt werden. Da die Erforschung neuer medizinischer Wirkstoffe extrem teuer ist, würde sich die Entwicklung für Krankheiten mit sehr geringen Patientenzahlen für Pharmaunternehmen wirtschaftlich oft nicht lohnen.
Um diese Versorgungslücke effektiv zu schließen, gewähren die Behörden den Orphan-Status. Er bietet den Unternehmen handfeste finanzielle Vorteile wie erhebliche Steuererleichterungen oder den Erlass von Zulassungsgebühren. Der größte wirtschaftliche Vorteil ist jedoch eine mehrjährige Marktexklusivität nach der erfolgten Zulassung. Während dieser Zeitspanne darf kein Konkurrent ein ähnliches Medikament für dieselbe Krankheit auf den Markt bringen, was die hohen Forschungsausgaben der Unternehmen langfristig absichert.
Während die USA bei der Vergabe dieser Sonderstatus oft flexibler und schneller agieren, fordert die EU strengere wissenschaftliche Nachweise über den tatsächlichen Nutzen.

Nonsense vs. Frameshift? – Wie verschiedene Fehler zum selben Stoppcodon führen.

Was sind Stoppcodons?
Sie sind wichtig für die Proteinherstellung. Ohne ein Stoppcodon als Signal weiß die Zelle nicht, wann ein Protein fertig gebaut ist. Der Bau eines Proteins besteht darin, Aminosäuren zusammenzusetzen. Die Bauanleitung liefert die mRNA. Das Stoppcodon besteht aus einer Kombination von drei Buchstaben, entweder UAA, UAG oder UGA. Das Ribosom liest die Kette der mRNA ab und stoppt mit dem Proteinbau, sobald es einem Stoppcodon begegnet. Ohne ein Stoppcodon würde die Zelle immer weiterbauen und unendlich viele Aminosäuren aneinanderketten. Das Ergebnis wäre ein riesiges, falsch gefaltetes Protein, welches seine Aufgabe nicht mehr erfüllen könnte. Solche Proteine könnten die Zelle verstopfen oder sogar zerstören. Durch das Stoppcodon wird das fertige Protein freigesetzt, damit es sich korrekt dreidimensional falten und seine Aufgabe erfüllen kann.

Manchmal landen die Stoppcodons an einer falschen Stelle, wie es bei einer Nonsense-Mutation und bei einer Frameshift-Mutation der Fall ist.

Was ist eine Nonsense-Mutation?
Bei STXBP1 sind 22 Prozent der diagnostizierten Mutationen eine Nonsense-Mutation, welche zu den sogenannten Punktmutationen zählt. An einer Stelle der DNA wird ein Buchstabe, der für ein Nukleotid oder eine Base steht, verändert. Dadurch verändert sich das Basentriplett für die Bildung der mRNA, zum Beispiel von GAA zu TAA in der DNA. Die Basen TAA werden dann in die mRNA-Buchstaben UAA übersetzt, welches ein Stoppcodon ist, wodurch die Proteinbiosynthese vorzeitig stoppt. Das Protein der Nonsense-Mutation ist fehlerhaft sowie unvollständig und degradiert in den allermeisten Fällen. Im genetischen Befund wird eine Nonsense-Mutation mit einem Sternchen, einem X oder mit Ter für Termination gekennzeichnet.

Warum degradieren diese fehlerhaften Proteine?
Es greifen Schutzmechanismen in der Zelle auf zwei Ebenen ein. Die Zelle besitzt ein Kontrollsystem namens NMD, was für Nonsense-mediated mRNA Decay steht. Dieses System scannt die mRNA, während sie vom Ribosom abgelesen wird. Entdeckt es ein Stoppcodon an einer falschen Stelle, wird die Bauanleitung selbst sofort zerstört. Ohne Bauanleitung kann kein fehlerhaftes Protein mehr gebaut werden. Schafft es die Bauanleitung doch einmal durch die Kontrolle, dann gibt es das Proteasom. Es ist quasi die Mülabfuhr für Proteine. Das Proteasom merkt, dass das C-Terminale, also das reguläre Ende des Proteins fehlt. Dadurch kann sich das Protein nicht korrekt dreidimensional falten, woraufhin das Proteasom es schreddert. Es gibt allerdings Ausnahmen, denn in seltenen Fällen überleben die Nonsense-Proteine. Es entsteht ein verkürztes Protein, das dennoch stabil ist. Ihm fehlt nur ein winziges Stück und es faltet sich fast normal. Das NMD-System und das Proteasom erkennen den Fehler in diesem Fall nicht.
Das kann passieren, wenn die Mutation, also das Stoppcodon, im allerletzten Abschnitt liegt, wie zum Beispiel in Exon 18. Ein solches Protein kann toxisch für die Zelle werden, arbeitet unkontrolliert und blockiert wichtige Plätze in der Zelle. Das wird Gain-of-Function-Effekt genannt.
Erkrankungen durch Mutationen im STXBP1-Gen basieren normalerweise auf einem Loss-of-Function-Effekt. Gain-of-Function bedeutet, dass das veränderte Protein eine neue, schädliche Funktion erhält.
Loss-of-Function bedeutet hingegen, dass das Protein seine normale Funktion verliert.

Gibt es Therapieansätze für STXBP1 Nonsense-Mutationen? Ein wichtiger Forschungsansatz ist die sogenannte Read-Through-Therapie, welche eigentlich eine Korrekturmethode des Stoppcodons darstellt. Forscher entwickeln sogenannte synthetische Read-Through-Moleküle, wie zum Beispiel genetisch veränderte Suppressor-tRNAs, die das Ribosom überlisten und es dazu bringen sollen, das falsche Stoppcodon zu ignorieren. So könnte trotz des Gendefekts ein gesundes STXBP1-Protein entstehen.
Diese Methode wird als Read-Through-Therapie für die betroffene Aminosäure, wie beispielsweise Arginin, angewandt. STXBP1-Forscher haben eine Nonsense-Maus, das R122X-Mausmodell, wobei das X für Nonsense steht. Dieses Modell trägt die spezifische Mutation R122X mit dem verfrühten Stoppcodon anstelle der ursprünglichen Aminosäure Arginin (R). Mit dieser Maus kann die Read-Through-Therapie getestet werden, aber auch Medikamente, die den NMD-Mechanismus verhindern. Zudem kann getestet werden, ob die Genschere mittels CRISPR-Base-Editing die fehlerhaften Buchstaben direkt in der DNA korrigieren kann. Die Entwicklung der Maus wurde von Clara Inspired finanziert, und die STXBP1 Foundation hat die Kosten für die Erstellung des Modells übernommen. Erschaffen wurde die Maus in den Jackson Laboratories in den USA. Das Unternehmen InnoSer validiert diese Mauslinie und hält sie für Studien bereit. InnoSer hat Standpunkte in den Niederlanden und in Belgien
Weitere Therapieansätze sind ASOs, die klassische Gentherapie, CRISPRa, SINEUPs als RNA-Booster und chemische Chaperone wie zum Beispiel 4-Phenylbutyrat und andere.